死得其所——凋亡小体或可调控干细胞命运？
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当你回首往事时
便会发现人生没有失败
只有铺垫
从基础研究到临床应用还有很长的路要走，但这也是每个新技术都必须经历的过程。基础科研有很多有意思的事情，无论哪个方向都能发现新的东西。
撰文丨吃瓜先生
来源丨干细胞者说
尽管目前在全球范围获批的适应症屈指可数，但间充质干细胞（MSCs）仍是被大量研究使用，或用于抗衰，或用于治疗。因其操作容易，静脉输注是最常用的给药方式。这种现象的背后是诸多疾病无药可治，病急乱投医的尴尬现象。还有更多的是出于对延缓衰老，青春永驻的渴望。干细胞也被大量提前应用于抗衰老这个行业。
科学家早就证明，MSCs 通过静脉输注后，绝大部分细胞都会被滞留在肺部[1]，根本做不到很多理论中的归巢。也就是说，通过静脉输注的MSCs 绝大部分在定植分化前，是做了炮灰的。当然，MSCs可以通过免疫调节功能以及通过旁分泌作用修复损伤的组织器官，这是需要适应症的。这种效果一来不能持久，二来到达病灶数量是否足够也是个问题。抛开细胞质量问题，治疗效果的优劣，很多时候拼的就是运气！
很多情况下，接受过MSCs 输注的人声称身体机能确实有一定程度提高。值得注意的是，不能简单地把这种改善等同于可以治愈某种疾病，后者必须通过严格对照的III期临床试验来验证，安全性和有效性要得到保障。基这些推论，大家不禁有个疑问，静脉输注的MSCs到底是如何发挥作用的？一般认为是激活内源性干细胞起作用。刚刚发表的一篇论文或许能给我们一些启示。
这项研究已发表在近期的《Cell Research》杂志，通讯作者是美国宾夕法尼亚大学的施松涛教授，两位第一作者来自北大。一个重要研究发现，细胞凋亡后形成的凋亡小体可以在体内循环，并调控内源性MSCs的体内平衡。
为了解释这个问题，我们先了解一下什么是细胞凋亡和凋亡小体。细胞凋亡（apoptosis）是指在一定的生理或病理条件下，受基因控制细胞自主有序死亡。而凋亡小体（(apoptosis body）是细胞凋亡过程末期出现的含胞质、细胞器及核碎片的小体。它们主要参与细胞间物质转运，在抗原提呈及免疫抑制过程中发挥重要作用。凋亡小体内的细胞器因被细胞膜包绕，且没有细胞内容物的外泄，不会引起周围的炎症反应。
图1：凋亡小体的形成过程
人体每天会有500-700亿细胞发生凋亡，而这些凋亡细胞的生理作用并不清楚。为了研究这一问题，作者利用了凋亡缺陷的小鼠模型（Fas 缺陷（MRL/lpr）及Caspase3 敲除，这两个基因都促进细胞凋亡），发现这种小鼠中凋亡小体的数量减少，而骨髓MSCs的自我更新及成骨/脂肪分化能力受损。
有趣的是，补充外源性凋亡小体可以恢复内源性MSCs 的正常特性，并缓解因为卵巢切除（常用的构建骨质疏松动物模型的手段）造成的基因缺陷小鼠的骨质减少的表型。
Dawei Liu， et al.Cell Res.20 July 2018
那么，问题来了！凋亡小体是如何调控内源性MSCs的呢？作者发现，MSCs可以通过 integrin αvβ3（子宫内膜整合素）将凋亡小体内吞到细胞内，并对凋亡小体中的 RNF146（泛素连接酶） 和 miR-328-3p（一种miRNA） 进行再利用，后者可以通过抑制Axin1（一种基因）来激活Wnt/β-catenin 信号通路，而Wnt 信号通路主要涉及干细胞调控。一句话！凋亡小体可以被MSCs吞噬，进而调控MSCs中的涉及干细胞调控的信号通路。
这项工作很有意思，研究的方向值得进一步研究，但不宜过度解读。首先，作者需要在此基础多次重复这个实验；其次，凋亡小体对其他类型内源干细胞是否也有调控作用；再次，凋亡小体中其他成分是否也有作用，需要进一步研究；最后，凋亡小体的数量与内源干细胞调控的关系需要进一步研究，是否越多越好。我们大胆猜想，通过静脉输注进入人体的MSCs死去后是否会产生大量的凋亡小体，从而激活内源性MSCs。
落红不是无情物，化作春泥更护花。生命是一个设计精密的机器，研究得越多，越发觉没有冗余的部分。生命没有失败，只有铺垫。很多乍看起来没有任何作用的部件，后来却发现大有作用。远者如内含子，近者如凋亡小体。
回到MSCs治疗，如果真是凋亡小体中的某些成分起作用，下一步需要做的是发现这些成分，并鉴定其作用。从成药的角度，这种做法更可取，无论是产品制备及质控，还是治疗的安全性。细胞治疗的真正作用，一定是替代体内衰老和损伤的细胞，这才是基于干细胞技术再生医学的真正舞台。
主要参考文献：
[1] Cell Surface Structures Influence Lung Clearance Rate ofSystemically Infused Mesenchymal Stromal Cells
[2] Circulating apoptotic bodies maintain mesenchymal stem cell homeostasis and ameliorate osteopenia via transferring multiple cellular factors
相关科普：
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作者：吃瓜先生
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